Micrographie en Microscopie électronique
du Virus du COVID
La recherche appliquée en France se porte mal ! le douloureux épisode du COVID a révélé, au pays de Pasteur, l’absence totale et humiliante de résultats en matière de vaccins de nos grands laboratoires nationaux et privés, amplifiée aux yeux de tous, par des débats consternants dans les différents médias nationaux !
Le professeur émérite Jean-Louis Kraus, l’un des meilleurs scientifiques dans ce domaine (voir en fin d’article), vient de publier un article édifiant dans la revue « L’ACTUALITE CHIMIQUE N°465, septembre 2021 » qui constitue une analyse juste et sans concessions du potentiel de la recherche publique française en matière de chimie médicinale et d’innovation moléculaire à visée thérapeutique.
Il offre, de surcroît, un modus operandi qui, pour surmonter le goulot d’étranglement financier, qui bloque notre Recherche, permettrait de stopper l’hémorragie de la fuite de nos jeunes cerveaux qui fourmillent d’idées géniales et dont la rémunération frise le ridicule en comparaison de certains pays !!!!!
Il a accepté que je publie cet article sur mon site web pour qu’il soit lu par le plus grand nombre et je l’en remercie !
par
1-Le constat :
S’il est une période où de nouvelles molécules eussent été les bienvenues, c’est bien celle de 2019-2021 où le manque de médicaments pour le traitement de l’infection virale du SARS Cov 2 se fait cruellement sentir. Cette situation de pandémie montre combien la nécessité de développer la recherche de nouveaux médicaments efficaces pour le traitement médicamenteux de certaines pathologies qui menacent l’humanité, est impérative. A ce titre la mobilisation à l’échelle internationale de l’ensemble du potentiel de recherche en matière d’innovation moléculaire à visée thérapeutique que représentent l’industrie pharmaceutique, les organismes publics de recherche et les universités est une nécessité absolue.
En 2018, 59 médicaments ont été approuvés par la US Food and Drug Administration (FDA), en 2019 ce nombre est passé à 52 [1]. En France le nombre de brevets pharmaceutiques déposés à l’office européen des brevets est 161 en 2017 et de 194 en 2018 [2]. En 2019, aucun médicament développé par une compagnie pharmaceutique française a été approuvé par la FDA. En 2020 seul le Dupixent (Dipilumab) anticorps développé par Sanofi contre les dermatites atopiques a été approuvé par la FDA [3]. Force est de constater que la majorité des médicaments approuvés par la FDA sont déposés par les grandes sociétés pharmaceutiques américaines. Au niveau français, en 2019 le seul médicament approuvé par le FDA est l’Asparlas, développé par la société Servier, une macromolécule appartenant à la famille des PEGylated drugs pour le traitement de la leucémie [4]. Evaluer l’activité d’un pays en matière d’innovation moléculaire à visée thérapeutique au travers du seul nombre de médicaments approuvés par la FDA ou ayant reçu une AMM par des sociétés pharmaceutiques dont seul le siège social est établi dans ce pays, est quelque peu réducteur.
Prenons le cas de la société française SANOFI. Par son acquisition de Genzyme basée à Boston aux USA, par sa participation financière dans la société Regeneron Pharmaceuticals basée à Tarrytown dans l’état de New-York, ou par son partenariat triangulaire : Sanofi/Genzyme /Alnylam Pharmaceuticals, une biotech basée à Cambridge dans l’état du Massachussets, peut-on attribuer à la France les nouveaux médicaments développés aux USA par Sanofi dont le siège social est en France? Ce même questionnement peut s’appliquer à la société Roche Pharmaceuticals basée à Bâle en Suisse. Roche International est une ‘’big pharma’’ qui est l’un des plus gros producteurs de blockbusters, dont la majorité sont issus de recherche menées aux USA en particulier par la société Genentech basée à San Francisco. Néanmoins la Suisse est considérée comme le premier pays européen pour la découverte et le développement de médicaments pharmaceutiques innovants.
Ces exemples montrent combien il est difficile de porter un jugement fiable sur la capacité d’une société représentative d’un pays sur son potentiel en matière d’innovation moléculaire à visée thérapeutique par la simple évaluation du nombre de brevets déposés, ou de médicaments approuvés (FDA approved), ou ayant obtenu une autorisation de mise sur le marché (AMM) .
Au niveau international force est de constater, que l’innovation moléculaire à visée thérapeutique mondiale, plutôt que de prioriser la recherche de médicaments innovants tend à développer la recherche de ‘’biomédicaments’’ qui sont des produits biotechnologiques, synthétisés par une source biologique généralement une cellule vivante ou extraite d’elle, et non crées et synthétisées par les chimistes organiciens. L’intérêt de l’industrie pharmaceutique pour le développement de l’immunothérapie et des biomédicaments, se fait en partie au détriment de la recherche en chimie médicinale classique. Comparativement au développement de molécules innovantes classiques que représentent les principes actifs de synthèse, le développement de ‘’biomédicaments’’ requiert des temps plus courts, des financements moins onéreux et des taux d’échecs plus faibles. Ce constat risque de décourager les jeunes chimistes passionnés par la synthèse de molécules d’intérêt pharmacologique à se lancer dans des projets de synthèse de principes actifs et dans la création de start-ups dans le domaine de la chimie médicinale. Pourquoi continuer à découvrir des familles innovantes de molécules à visée thérapeutique, alors que la recherche de biomédicaments, est plus prometteuse, moins aléatoire et moins onéreuse ?
2-Le potentiel de la recherche publique française en matière de chimie médicinale et d’innovation moléculaire à visée thérapeutique.
La France compte 67 universités et 4 grands organismes de recherche : CNRS, Inserm, INRA, CEA, et quelques autres agences de recherche plus petites. Parmi les sections du CNRS, 7 appartiennent à l’Institut de Chimie du CNRS, qui sont souvent associées à des laboratoires universitaires. La recherche publique et académique française dans le secteur de la chimie comprend environ entre 150 et 200 équipes de recherche [5]. Environ 1/3 de ces équipes développe des recherches liées à la chimie organique, bio-organique ou médicinale, y compris la chimie marine, la chimie des produits naturels, glucides, acides aminés, protéines etc… ). L’un des plus grands succès français fut sans conteste la découverte du taxotère (docetaxel), une molécule découverte par une équipe de l’Institut National des Substances Naturelles de Gif sur Yvette, dont la licence a rapporté entre 300 et 350 millions d’euros entre 1999 et 2008 au CNRS [6]. Par comparaison, le développement du sofosbuvir, premier médicament contre le virus de l’hépaptite C, mis au point par la société californienne Pharmasset rachetée en 2011 pour 11 milliards de dollars par Gilead, fut un succès retentissant, le coût du traitement pour 3 mois par le sofosbuvir lors du lancement a été de l’ordre de 84000 dollars. Malheureusement la probabilité pour qu’un médicament qui a passé avec succès les différentes phases cliniques soit totalement approuvé par les différentes instances internationales est de l’ordre de 14% [7]. Ce constat peu encourageant représente un frein pour la création de petites entreprises dédiées à l’innovation moléculaire à visée thérapeutique. Ces nouvelles ‘’biotechs’’ qui ciblent préférentiellement des pathologies de niche, doivent souvent faire face à de sérieux problèmes de financement. Les taux d’attrition élevés représentent un trop grand risque pour les investisseurs qui hésitent à investir dans la recherche de médicaments innovants, dont les temps de développement sont souvent incompatibles avec leurs perspectives de profit [8]. Le chimiste organicien ‘’créateur et designer’’ de molécules pourrait trouver du réconfort en considérant qu’il serait possible de créer plus de 26 millions de molécules, ne contenant pas plus de 11 atomes (carbone, azote, oxygène, fluor) en utilisant des méthodes de synthèse conventionnelles [9], que seulement 0,24% ont été synthétisées et que parmi les médicaments approuvés entre 1982 et 2003 uniquement 49% étaient dérivés de produits naturels. Vu sous ce prisme, l’avenir de l’innovation moléculaire à visée thérapeutique n’est peut-être pas aussi sombre qu’il n’apparaît dans les constats précédents.
3- Exemples significatifs de biotech françaises dédiées à l’innovation moléculaire à visée thérapeutique qui ont eu des ‘’fortunes diverses’’ dans leur développement : Trophos , Biopharmed, Planktovie.
Le choix de ces trois start-ups créées entre 1999 et 2017 (Trophos 1999 ; Biopharmed 2008 ; Planktovie 2017) qui avaient toutes trois pour objectif la recherche et le développement de nouvelles molécules d’intérêt thérapeutique, a pour origine le fait que professeur à l’Université Aix-Marseille, j’ai été cofondateur et participé au développement de ces 3 start-ups :
La première société Trophos représente ce que l’on pourrait qualifier de ‘’success story’’. Après 14 ans de recherche, Trophos a mis au point et développé jusqu’au stade clinique l’olésoxime, une molécule dédiée au traitement de la maladie rare, amyotrophie spinale infantile. En 2014 la société suisse Roche rachète la société Trophos pour 470 millions d’euros [10]. Le succès de Trophos a reposé sur les critères suivants : – participation des fondateurs dans le capital de la société , -formation d’un consortium de fonds d’investissements privés de 40 millions de capital risque , -équipe de direction qui réunissait l’ensemble des compétences nécessaires. [2 managers développeurs de biotech expérimentés, 2 directeurs de recherche neurobiologistes (CNRS, Inserm) , 1 professeur de chimie biomoléculaire (université)]
La deuxième société Biopharmed, avait pour objectif la recherche et le développement de nouveaux agents anticancer pour le traitement du glioblastome (maladie rare). Le dérivé hit, JLK1486 a été découvert et breveté [11]. Après 4 ans d’expérimentation in vitro et in vivo sur des modèles animaux malheureusement les fondateurs (2 professeurs d’université et un ‘’manager développeur’’ expérimenté) n’ont pas pu lever les fonds nécessaires pour poursuivre le développement des phases précliniques requises (toxicité règlementaire). La société Biopharmed a dû cesser son activité.
La troisième société Planktovie, en cours d’activité, a pour objectif la recherche et le développement de nouvelles phytotoxines à haute valeur ajoutée à partir de microalgues de dinoflagellés. Planktovie a bénéficié des soutiens et facilités financières offertes par les différentes agences nationales et régionales aujourd’hui disponibles mais qui n’existaient pas lors de la création de Trophos. Ces financements permettent de financer la phase de maturation du projet. Pour passer à la phase de scale-up de
développement de ces phytotoxines, des études complémentaires onéreuses précliniques sont indispensables. Il sera impératif de lever les fonds nécessaires à cette étape de développement pour poursuivre les activités de Planktovie.
Le bilan du développement de ces trois sociétés dévolues à l’innovation moléculaire à visée thérapeutique, amène à quelques réflexions : La société Trophos a été une ‘’success story’’, parce que lors de sa création en 1999, il a été possible de constituer un consortium de fonds privés. Force est de constater que depuis quelques années la conjoncture économique ayant changé, il est de plus en plus difficile de trouver des investisseurs privés qui s’intéressent à la découverte et au développement de médicaments innovants. Les coûts trop importants, les taux de réussite aléatoires, les temps de rentabilité des investissements très longs des sociétés de biotech, découragent les investisseurs qui préfèrent investir dans le domaine des biomédicaments ou de l’immunothérapie dont les perspectives de sortie sont à plus court terme. C’est la raison pour laquelle Biopharmed a cessé son activité. Pour ce qui concerne la société Planktovie, après avoir bénéficié des aides nationales et régionales, pour continuer ses activités, pour passer au stade de développement, malgré la conjoncture économique, il sera impératif pour Planktovie de trouver les financements nécessaires à la continuation de ses activités.
Ces 3 exemples montrent combien se lancer dans la création de start-ups dans la recherche et le développement de médicaments est aléatoire et les échecs nombreux, mais il peut arriver que le succès soit au rendez-vous. Si j’étais optimiste, je dirais que si une start-up sur dix, pouvait trouver le même sort que Trophos, j’encouragerai les jeunes chimistes bio-organiciens talentueux à se lancer dans la création de start-ups dans le domaine de l’innovation moléculaire à visée thérapeutique. Même si cette probabilité est certainement trop optimiste une réflexion se pose : Comment aider et stimuler la recherche de nouveaux médicaments en France ? Comment aider le développement de start-ups qui œuvrent dans ce domaine et surtout limiter leurs taux d’échecs ?
Le paragraphe suivant propose quelques éléments de réponse à ces questions.
4-Comment aider l’innovation moléculaire à visée thérapeutique en France ?
Aux Etats-Unis il existe de nombreuses fondations, organismes autonomes non gouvernementaux, sans but lucratif, qui disposent en propre d’une dotation en capital, dirigés par leur propre conseil d’administration et dont la mission est de stimuler les activités philanthropiques utiles à l’intérêt général. Le régime et le rôle des fondations aux USA ne sont pas foncièrement différents de ce qu’elles sont en France, mais leur échelle est tout autre. Pour des raisons culturelles, matérielles, morales, la transposition pure et simple du système américain en France, ne semble guère possible. Néanmoins une adaptation du système de fondations américaines à la française mérite réflexion.
Les difficultés auxquelles sont confrontés les dirigeants de start-ups qui œuvrent dans la recherche et le développement de nouveaux médicaments se situent au niveau du goulot d’étranglement que constitue le passage des essais in vitro qui ont permis de déterminer une molécule comme un hit potentiel, aux essais de la phase in vivo sur plusieurs modèles animaux réglementaires. Cette phase décisive pour la décision ‘’go no go’’ de la poursuite du développement de ce hit requiert de disposer de financements suffisants. Souvent la start-up fondatrice ne dispose pas des fonds nécessaires. Si elle ne réussit pas à trouver d’investissements privés, le développement de cette molécule sera stoppé, entraînant souvent la cessation d’activité de la start-up.
Pour surmonter ce goulot d’étranglement financier une solution pourrait être la suivante :
Créer une fondation privée, qui assurerait le développement de projets de développement de principes actifs présentés par de jeunes start-ups. Ces projets ne seraient examinés par les experts de la fondation que si les phases in vitro initiales (synthèse chimique optimisée, études pharmaco-chimiques, études de toxicité, efficacité préclinique in vivo) ont démontré le potentiel thérapeutique certain de cette molécule. Cette fondation, par analogie avec la Wellcome Trust au Royaume Uni, disposera de ressources financières suffisantes (1 à 2 milliards d’euros) qui seront abondés par des financements privés provenant de sociétés privées, ou d’entreprises, voire de particuliers qui veulent investir spécifiquement le secteur santé de la recherche, par la découverte de molécules innovantes, sous forme de donations plafonnées à 2 ou 3 millions d’euros, en franchise d’impôt à 75 ou 80%. Un conseil scientifique ad hoc sélectionnerait un certain nombre de projets susceptibles d’aboutir au développement de médicaments d’intérêt, conformément aux statuts de la fondation. Suite à cette aide limitée dans le temps par la fondation deux cas peuvent se présenter :
-Le développement industriel de cette molécule n’est pas possible au vu des résultats défavorables obtenus après la phase clinique, l’aide à la start-up est stoppée. Les pertes sont supportées par la fondation. Celle-ci étant à but non lucratif, elle a la capacité de prendre des risques.
-Les résultats obtenus après la phase clinique II sont encourageants, la start-up pourra bénéficier d’une valeur ajoutée significative, qui serait à partager entre la fondation et la start-up innovante en cas de vente ou de contrat de coopération avec une big pharma.
Au bilan, outre les réductions substantielles d’impôt, les donateurs de la fondation, participent à la promotion du développement de médicaments innovants dont la France a bien besoin. La création de cette fondation pourrait retenir en France des capitaux que d’aucun pourrait investir dans d’autres pays, et par ailleurs cette fondation pourrait stimuler la création de start-ups dont l’objectif est le développement de médicaments dédiés au traitement de pathologies dont l’arsenal pharmacologique est réduit voire inexistant, comme c’est le cas de maladies neurodégénératives, ou certaines maladies rares.
[1]- Biotech Bourse, US department of health and human services; https/// www ; FDA Gov/drugs : developmental approval process/ucm59)
[3]- Rabe KF, Nair P, Brusselle G et al. Efficacy and safety of dupilumab in glucocorticoid-dependent severe asthma. N. Engl. J. Med, 2018;378:2475-2485
[4]- Mullard A., Nature Reviews Drug Discovery, 18, 85-89/ 2019/doi :1038: d41573-019-0014-X
[5]- CNRS-Institut de chimie. https://www.cnrs.fr.inc/plan.htm.
[6]- Le Roux M. and Guéritte.F. La Navelbine et le Taxotère, Histoires de sciences, ISTE Editions, Collection ‘‘chimie moléculaire, verte, médicinale et pharmaceutique.’’ 2017
[7]- Deloitte Center for health solutions. 2016
[8]- Thomas D. Biotech investment fraught with pitfalls as Woodford. Financial Times, april 30, 2018
[9]- T. Fink T. and Reymond J.L, Virtual exploration of the chemical universe up to 11 Atoms of C, N, O, F: Assembly of 26.4 million structures (110.9 million stereoisomers) and analysis for new ring systems, stereochemistry, physicochemical properties, compound classes, and drug discovery, J. Chem. Inf. Model. 47, 2007, 342–353.
[10]- ‘’Trophos séduit Roche », Corporate Finance News, 16 janvier 2015.
[11]- Weatherbee J L., Kraus J-L, Moser R.P, Ross A.H. A novel combinatorial treatment for glioblastoma of temozolomide and JLK1486. [abstract]. In: Proceedings of the AACR-NCI-EORTC International Conference: Molecular Targets and Cancer Therapeutics; 2013 Oct 19-23; Boston, MA. Philadelphia (PA): AACR; Mol.Cancer. Ther. 2013;12(11 Suppl).
IBDM
CNRS -UMR 7288
Campus de Luminy
13288-Marseille
France
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Philippe Jean Coulomb
